Φλουδαραβίνη είναι ένας κυτταροστατικός παράγοντας που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία κακοηθειών. Για αυτό χορηγείται ενδοφλεβίως ως έγχυση.
Τι είναι η φλουδαραβίνη;
Η φλουδαραβίνη επίσης Φουντάρα ή Φωσφορική 5-διυδρογόνο φλουδαραβίνη ονομάζεται, είναι ένα φάρμακο από την ομάδα των αναλόγων πουρίνης. Η ουσία είναι το λεγόμενο φθοριωμένο νουκλεοτιδικό ανάλογο της βιδαραβίνης. Τα ανάλογα νουκλεοτιδίων έχουν δομικές και / ή λειτουργικές ομοιότητες με τα νουκλεοτίδια. Τα νουκλεοτίδια είναι τα βασικά δομικά στοιχεία του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) και του ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA). Οι πουρίνες είναι επίσης σημαντικά δομικά στοιχεία νουκλεϊκών οξέων.
Σε αντίθεση με τα περισσότερα νουκλεοτίδια, η φλουδαραβίνη δεν περιέχει β-ϋ-ριβοφουρανόζη, αλλά μάλλον β-ϋ-αραβινοφουρανόζη. Επιπλέον, το φθόριο αντικαθιστά την αδενίνη στη θέση 2.
Η φλουδαραβίνη χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία λεμφωμάτων χαμηλού βαθμού χωρίς Hodgkin. Χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία της οξείας λευχαιμίας. Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL) αντιμετωπίζεται επίσης με φλουδαραβίνη.
Φαρμακολογική επίδραση
Η φλουδαραβίνη χορηγείται ενδοφλεβίως. Η φαρμακευτική ουσία φτάνει στα κύτταρα μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Η φλουδαραβίνη γίνεται ενεργός μεταβολίτης στα κύτταρα. Ο μεταβολίτης είναι ένα ενδιάμεσο προϊόν σε μια βιοχημική μεταβολική οδό. Ο μεταβολίτης στην περίπτωση αυτή ονομάζεται φλουδαραβίνη-ΑΤΡ.
Η μετατροπή πραγματοποιείται μέσω φωσφορυλίωσης. Στη φωσφορυλίωση, μια φωσφορική ομάδα συνδέεται με ένα οργανικό μόριο. Αυτό δημιουργεί μια πρωτεΐνη φωσφόρου. Το Fludarabine-ATP είναι στην πραγματικότητα η πιο αποτελεσματική μορφή φλουδαραβίνης. Το φάρμακο παρεμβαίνει στη σύνθεση του DNA και αναστέλλει την αναγωγάση του ριβονουκλεοτιδίου. Αυτό το ένζυμο αποτελεί τον τελευταίο σύνδεσμο στη σύνθεση των δομικών στοιχείων του DNA. Χωρίς ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, ο οργανισμός δεν μπορεί να παράγει δομικά στοιχεία DNA. Κάθε φορά που ένα κύτταρο διαιρείται ή χρειάζεται να επιδιορθώσει τη βλάβη του DNA, εξαρτάται από την ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση.
Οι τροποποιήσεις σε πολλά καρκινικά κύτταρα αυξάνουν το ρυθμό ανακύκλωσης ριβονουκλεοτιδίων. Αυτό τους επιτρέπει να μοιράζονται πιο γρήγορα. Η φλουδαραβίνη ξεκινά από αυτό το σημείο. Λόγω της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης, τα κύτταρα μπορούν να διαιρεθούν πιο αργά ή καθόλου. Δεδομένου ότι τα καρκινικά κύτταρα διαιρούνται συνήθως πολύ συχνά, επηρεάζονται ιδιαίτερα από τις επιδράσεις του φαρμάκου.
Η φλουδαραβίνη όχι μόνο αναστέλλει ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, αλλά επίσης DNA πολυμεράση. Ακριβώς όπως η ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, η πολυμεράση DNA είναι ένα ένζυμο. Καταλύει τη σύνθεση DNA από δεοξυριβονουκλεοτίδια και έτσι παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιγραφή του DNA. Εάν η πολυμεράση DNA αναστέλλεται, οι γενετικές πληροφορίες δεν μπορούν πλέον να αντιγραφούν σωστά. Το νουκλεοτίδιο φλουδαραβίνης ενσωματώνεται επίσης στο DNA του προσβεβλημένου κυττάρου. Αυτό οδηγεί σε απόπτωση του κυττάρου. Η απόπτωση είναι επίσης γνωστή ως προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος. Βλάπτοντας το γενετικό μακιγιάζ, το κύτταρο προκαλεί το θάνατό του και χάνεται.
Ιατρική εφαρμογή & χρήση
Η φλουδαραβίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λεμφωμάτων χαμηλού βαθμού μη Hodgkin. Το «λέμφωμα μη-Hodgkin» είναι ένας συλλογικός όρος για όλες τις κακοήθεις ασθένειες του λεμφικού συστήματος με εξαίρεση τη νόσο του Hodgkin. Οι μη επώδυνες διευρύνσεις των λεμφαδένων είναι εξίσου χαρακτηριστικές της νόσου με την τάση και την ευαισθησία σε λοίμωξη. Εκείνοι που επηρεάζονται μπορεί επίσης να υποφέρουν από πυρετό, νυχτερινές εφιδρώσεις, απώλεια βάρους και κόπωση.
Η φλουδαραβίνη χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία της οξείας λευχαιμίας. Η λευχαιμία είναι επίσης γνωστή ως ο καρκίνος του αίματος. Αυτές είναι κακοήθεις ασθένειες του σχηματισμού αίματος ή του λεμφικού συστήματος. Με την ευρύτερη έννοια, η λευχαιμία μπορεί να χαρακτηριστεί ως καρκίνος. Η οξεία μυελοειδής λευχαιμία (AML) και η οξεία λεμφική λευχαιμία (ΟΛΛ) είναι οξείες λευχαιμίες. Και τα δύο αντιμετωπίζονται με φλουδαραβίνη.
Στην περίπτωση της χρόνιας λευχαιμίας, μπορεί επίσης να γίνει διάκριση μεταξύ μυελοειδούς και λεμφικής παραλλαγής. Η φλουδαραβίνη χρησιμοποιείται μόνο για τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας. Το CLL είναι ένα χαμηλού βαθμού, λευχαιμικό μη Hodgkin λέμφωμα των Β κυττάρων. Είναι η πιο κοινή μορφή λευχαιμίας στον δυτικό κόσμο.
Κίνδυνοι και παρενέργειες
Η κύρια παρενέργεια της φλουδαραβίνης είναι η μυελοκαταστολή. Η μυελοκαταστολή είναι μια αναστολή του μυελού των οστών. Ο σχηματισμός αίματος σταματά λόγω της κατάθλιψης του μυελού των οστών. Αυτό οδηγεί σε έλλειψη ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροκύτταρα), λευκών αιμοσφαιρίων (λευκοκυττάρων) και αιμοπεταλίων (θρομβοκύτταρα) στον οργανισμό.
Η έλλειψη ερυθρών αιμοσφαιρίων οδηγεί σε αναιμία. Αυτό εκδηλώνεται με την ευαισθησία σε λοίμωξη, κόπωση και τριχόπτωση. Η έλλειψη λευκών αιμοσφαιρίων, η λευκοπενία, οδηγεί επίσης σε υψηλή ευαισθησία σε λοιμώξεις. Η θρομβοπενία, η έλλειψη αιμοπεταλίων, οδηγεί σε αυξημένη τάση για αιμορραγία.
Η μυελοκαταστολή είναι απειλητική για τη ζωή. Ο συνδυασμός μυελοκαταστολής και ανοσοκαταστολής είναι ιδιαίτερα επικίνδυνος. Η φλουδαραβίνη μειώνει τα βοηθητικά κύτταρα CD4, τα κύτταρα καταστολής CD8 και τα φυσικά κύτταρα δολοφόνων. Τα αντισώματα επίσης μειώνονται. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές λοιμώξεις, οι οποίες στη χειρότερη περίπτωση μπορεί να είναι θανατηφόρες.
Όπως και με άλλα κυτταροστατικά φάρμακα, η πρόσληψη φλουδαραβίνης μπορεί να οδηγήσει σε ναυτία, αδυναμία, πυρετό και απώλεια όρεξης. Η υπερδοσολογία μπορεί επίσης να προκαλέσει σοβαρά νευρολογικά συμπτώματα. Η υπερδοσολογία μπορεί να είναι θανατηφόρα.
Η φλουδαραβίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε περίπτωση υπερευαισθησίας σε ανάλογα πουρίνης. Επιπλέον, δεν πρέπει να υπάρχει νεφρική ανεπάρκεια κατά τη χορήγηση του φαρμάκου. Η αντιρροπούμενη αιμολυτική αναιμία είναι επίσης αντένδειξη. Λόγω των σοβαρών παρενεργειών και της κυτταροτοξικής δράσης, η φλουδαραβίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού.
Υπάρχουν αλληλεπιδράσεις με πεντοστατίνη, διπυριδαμόλη, αναστολείς της πρόσληψης αδενοσίνης και με διάφορα εμβόλια.
